Thèse de pharmacie présenté à l'Université de Clermont-Ferrand
(UER de Pharmacie)
pour obtenir le grade de Docteur en Pharmacie

par ¶

Elisabeth Chenebit-Rodriguez

Action des nucléophiles azotés sur des hydroxy-2 acyl-3 buténolides : études chimiques et pharmacodynamiques

soutenue le 8 août 1973

devant la commission d'examen :
Tronche, président
Bastide, Couquelet, examinateurs

 

INTRODUCTION

Le sujet de notre travail est emprunté à l'un des thèmes dont l'étude se poursuit depuis plusieurs années au laboratoire de Pharmacie

Chimie en relation d'ailiers avec le laboratoire de Chimie Biologique et Pharmacodynamie et celui de Bactériologie. Il s'agit de composés carbonylés conjugués et plus précisément de buténolides.

De nombreux composés de cette famille ont déjà été préparés et sont mentionnés dans la littérature, beaucoup présentent un intérêt thérapeutique au tout au moins, une activité biologique notable. De plus ils peuvent servir de point de départ pour des réactions d'hétérocyclisations permettant l'accès à des systèmes cycliques, azotés en particulier. Bien des possibilités existent encore dans ce domaine, et c'est à quelques unes d'entre elles que nous nous sommes attachée.

Dans une première partie bibliographique, nous développons quelques idees générales sur la structure des composés carbonylés conjugués, et nous donnons quelques exemples récents de leur intérêt biologique.

Nous consacrons ensuite un chapitre aux buténolides et plus spécialement aux médicaments qui renferment cette structure. Enfin, nous exposons quelques aspects de la chimie et de la pharmacodynamie des pyridazinones produits considérés comme résultant de l'action des nucléophiles azotés sur certains buténolides.

Nos recherches personnelles comprennent principalement des études chimiques.

Après avoir précisé les caractères de nos matières premières, nous décrivons la préparation de méthyl-cétones a - b éthyléniques, d'esters acyl-3 pyruviques et surtout celle d'hydroxy-2 acyl-3 buténolides. Nous abordons alors la condensation de ces derniers produits avec .des nucléophiles azotés. Dans tous les cas, les structures sont établies et discutées sur la base de données spectrographiques infrarouge et de résonance magnétique nucléaire.

Nous avons sélectionné une pyridazinone en raison de l'originalité de sa structure et nous l'avons soumise à une série de tests de triage pharcodynamiques en accordant une priorité au système nerveux central.

CONCLUSION

 

Dans notre étude bibliographique nous avons dégagé les principaux traits De la chimie et de la pharmacodynamie des hydroxybuténolides d'une part, des pyridazinones de l’autre.

Dans la partie expérimentale nous apportons une contribution personnelle à la préparation et à l'étude des structures de quinze composés dont nous n’avons pas trouvé mention dans la littérature. Ceux-ci se subdivisent en neuf hydroxybuténoïdes, cinq produits de condensation de ces derniers avec des nucléophiles azotés et une pyridazionone-3.

Nos hydroxybuténolides se répartissent eux-mêmes en dérivés substitués en 3 par des hétérocycles et en vinylogues correspondants. Nous avons noté chez tous ces produits l’existence de liaisons hydrogène intra-moléculaire intéressant la fonction énol. Ces liaisons très fortes dans les premiers composés sont atténuées chez les vinylogues. L'action des nucléophiles azotés nous a apporté une confirmation du degré de chélation dans ces structures.

Sur le plan pharmacodynamique notre étude a été limitée à la seule pyridazinone-3. Ce composé s'est avéré peu toxique, légèrement hyperthermisant et terriblement sédatif vis-à-vis de plusieurs tests.

II manifeste en outre une activité analgésique et anti-inflammatoire discrète auxquelles s'ajoute un effet spasmolytique non négligeable.

Enfin, contrairement à toutes les données de la littérature, notre pyridazinone n’a manifesté aucune activité herbicide.